• beplay体育安卓智库
  • 生殖研究
  • 人文科普
  • 学术文献
  • 联系我们
  • 联系方式
  • 营销网络
  • 新闻动态

    News

    咨询热线
    138-1648-4378

    电话传真
    021-65537820

    行业动态 Industry dynamics

    胸腺竟然是成功怀孕的关键,破解困扰学界数十年的免疫适应怀孕谜题

    发布日期:2021-01-13    作者:beplay体育安卓beplay体育手机版APP    

    人体真的很奇妙。


    谁能想到,胸骨后面的一个小小腺体,竟然潜藏着防止孕妇流产和妊娠期糖尿病的作用。


    前不久,来自奥地利科学院IMBA和瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员,在顶级期刊《自然》发表重要研究成果[1]。


    他们首次发现,在妊娠期间,雌性动物产生的性激素会调节胸腺产生调节性T细胞(Treg),促进胎盘中存在更多的Treg,避免母体的免疫系统攻击胎儿,降低流产风险。


    此外,性激素调节胸腺产生的Treg还会进入母体的脂肪组织,抑制炎症,预防妊娠期糖尿病的发生。


    研究人员表示,他们的这个发现在一定程度上解开了“免疫系统如何适应怀孕的”这一困扰学界数十年的难题。

    孕育生命是世间最神奇的事情之一。


    胎儿作为生长在母亲体内的外来物质,究竟是如何与母体共处,尤其是如何避免了母体免疫系统攻击的?


    数十年来,上面的问题一直困扰着科学家[2]。


    实际上,科学家们也不是没有任何头绪。例如,科学家早就观察到,在妊娠期间胸腺会发生明显地变化[3]。然而,这种变化背后的分子机制,以及对妊娠的重要性,目前仍知之甚少。


    Magdalena Paolino和Josef M. Penninger领衔的研究团队,决定解开背后谜团。


    他们在查阅大量资料之后发现,在女性性激素的调控下,核因子-κB受体活化因子(RANK)及其配体RANKL等,会调节妊娠期骨重塑和哺乳期乳腺的发育[4,5]。


    在胸腺中,RANK信号调节表达AIRE和CD80的髓质胸腺上皮细胞(mTECs)的成熟[6],而这与胸腺Treg细胞的发育有关[7]。


    因此,他们推测:妊娠期间性激素的水平的变化,通过RANK促进胸腺形成Treg细胞,调节妊娠期间的免疫适应性。

    Magdalena Paolino: Ragnar S?derberg Foundation


    为了验证他们的猜测,Paolino和她的同事先观察了Rank基因正常的雌性小鼠,发现Rank和Aire mRNA水平在怀孕期间上调,怀孕的雌性小鼠显示出AIRE+ mTECs的数量增加。


    随后,Paolino团队通过杂交的方式获得了Rank基因缺失的雌性小鼠。初步分析结果表明,处于非妊娠期的Rank基因缺失雌性小鼠,胸腺上皮细胞成熟mTECs的数量明显减少,胸腺结构、胸腺细胞或Treg细胞的发育没有受到显著的影响。


    不过,mTECs中RANK表达的缺失会损害妊娠期间胸腺Treg细胞的扩张。

    Treg细胞的扩张受损


    进一步分析显示,是beplay官方体育分泌的孕酮通过作用于表达RANK的mTECs,诱导胸腺Treg细胞发育。


    既然如此,那么胸腺中的RANK调节Treg细胞扩张,究竟是如何影响妊娠的呢?


    Paolino和她的同事首先观察到:非妊娠和妊娠中晚期的野生型雌性小鼠和Rank缺失的雌性小鼠脾脏中的Treg细胞,以及CD4+和CD8+T细胞的数量和抑制活性相似,而且妊娠期间Rank基因缺失雌性小鼠没有表现出明显的自身免疫症状。


    不过,无论是在人类还是小鼠中,健康的妊娠都与胎盘中Treg细胞的积累有关[8,9]。观察小鼠胎盘中Treg细胞的数量,发现了明显的差异:来自Rank基因缺失的母鼠胎盘中Treg细胞数量显著较低,尤其是胸腺来源的Treg细胞。


    RNA测序还发现,与野生型小鼠相比,Rank基因缺失的母鼠胎盘中Treg细胞表现出不同的基因表达,其中与异体移植排斥和炎症反应相关的基因显著过表达。相对应的,Rank基因缺失的母鼠胎儿损失率是野生型的3倍。

    胎儿损失情况的比较


    按说研究到此处已经可以结束了。因为我们已经知道,是beplay官方体育分泌的孕酮进入胸腺,通过作用于表达RANK的mTECs,诱导胸腺Treg细胞发育,这些来自于胸腺的Treg细胞进入胎盘,抑制了母体对胎儿的免疫排斥。


    不过,Paolino和她的同事观察了一下Rank基因缺失母鼠生出的小耗子鼠,有了一个让她们意外的发现:无论小耗子的性别、Rank杂合度或兄弟姐妹有几个,这些小耗子明显比Rank基因正常母鼠生出的小耗子重。


    这可是人类妊娠糖尿病的标志[10]。

    小耗子的体重比较


    注意到这个现象之后,Paolino和她的同事迅速检测了怀孕的Rank基因缺失雌性小鼠的生化指标,发现它们的胎盘中葡萄糖水平较高,血清中血糖和胰岛素水平较高,而没有怀孕的此类小鼠没有这个现象。


    那这个妊娠糖尿病现象是不是也与上面的发现有关呢?毕竟之前对雄性小鼠的研究表明,Treg细胞可以通过调节内脏白色脂肪组织(VAT)的炎症来改变葡萄糖稳态[11-13]。


    巧的是,在妊娠期间,Paolino和她的同事确实只在Rank基因正常的小鼠中观察到VAT中胸腺Treg细胞的积累,而Rank基因缺失的母鼠则没有。


    基于以上发现,Paolino认为Rank在胸腺上皮细胞中的失活,会导致怀孕雌性小鼠VAT中Treg细胞积累受损,葡萄糖摄取减少,并与妊娠期葡萄糖不耐受性增加和幼崽较大有关。

    Josef Penninger: IMBA/Tkadletz


    为了证明胸腺Treg细胞扩增与母体代谢和胎儿损失的因果关系,Paolino和她的同事又做了一个Treg移植实验。结果显示,移植来自野生型小鼠胸腺的Treg细胞之后,Rank基因缺失母鼠身上出现的不良症状都恢复了。


    也就是说,恢复胎盘中胸腺来源的Treg细胞,可以防止Rank基因缺失母鼠流产、VAT炎症、妊娠葡萄糖不耐受症和巨大胎儿形成。

    移植Treg细胞的效果


    考虑到在人类中,妊娠期糖尿病妇女所生的孩子可能会出现长期的健康并发症,如易患葡萄糖不耐受症和肥胖症等[14,15]。Paolino和她的同事又追踪了Rank基因缺失母鼠所生后代的命运,证实此类母鼠后代也深受影响。


    在研究的最后,Paolino团队在一项临床队列研究中,探索了患有妊娠糖尿病女性的Treg细胞是否也发生了改变。正如预期的那样,妊娠糖尿病妇女胎盘中的Treg细胞数量减少,无论饮食或胰岛素治疗情况如何。


    这个临床数据研究也表明,胎盘中Treg细胞数量减少确实也与人类妊娠糖尿病相关。


    “我们多年来的工作不仅发现妊娠激素通过RANK调控胸腺,而且发现了一个新的范式功能:胸腺不仅改变了母亲的免疫系统以允许胎儿形成,而且还控制了母亲的代谢健康,”Josef Penninger说[2]。


    总的来说,Paolino和Penninger领衔的研究让我们对胸腺有了新的认知,将它与流产和妊娠期糖尿病联系起来。后续还需要更多的研究,在这项研究成果的基础上,寻找有效的干预和治疗措施。


    参考文献:

    [1].Paolino M, Koglgruber R, Cronin S J F, et al. RANK links thymic regulatory T cells to fetal loss and gestational diabetes in pregnancy[J]. Nature, 2020: 1-6.

    [2].https://news.ki.se/new-research-highlights-the-importance-of-the-thymus-in-successful-pregnancies

    [3].Persike Jr E C. Involution of thymus during pregnancy in young mice[J]. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1940, 45(1): 315-317.

    [4].Sigl V, Jones L P, Penninger J M. RANKL/RANK: from bone loss to the prevention of breast cancer[J]. Open biology, 2016, 6(11): 160230.

    [5].Fata J E, Kong Y Y, Li J, et al. The osteoclast differentiation factor osteoprotegerin-ligand is essential for mammary gland development[J]. Cell, 2000, 103(1): 41-50.

    [6].Rossi S W, Kim M Y, Leibbrandt A, et al. RANK signals from CD4+ 3? inducer cells regulate development of Aire-expressing epithelial cells in the thymic medulla[J]. The Journal of experimental medicine, 2007, 204(6): 1267-1272.

    [7].Cowan J E, Parnell S M, Nakamura K, et al. The thymic medulla is required for Foxp3+ regulatory but not conventional CD4+ thymocyte development[J]. Journal of Experimental Medicine, 2013, 210(4): 675-681.

    [8].Tilburgs T, Roelen D L, van der Mast B J, et al. Evidence for a selective migration of fetus-specific CD4+ CD25bright regulatory T cells from the peripheral blood to the decidua in human pregnancy[J]. The Journal of Immunology, 2008, 180(8): 5737-5745.

    [9].Aluvihare V R, Kallikourdis M, Betz A G. Regulatory T cells mediate maternal tolerance to the fetus[J]. Nature immunology, 2004, 5(3): 266-271.

    [10].Kamana K C, Shakya S, Zhang H. Gestational diabetes mellitus and macrosomia: a literature review[J]. Annals of Nutrition and Metabolism, 2015, 66(Suppl. 2): 14-20.

    [11].Kolodin D, van Panhuys N, Li C, et al. Antigen-and cytokine-driven accumulation of regulatory T cells in visceral adipose tissue of lean mice[J]. Cell metabolism, 2015, 21(4): 543-557.

    [12].Feuerer M, Herrero L, Cipolletta D, et al. Lean, but not obese, fat is enriched for a unique population of regulatory T cells that affect metabolic parameters[J]. Nature medicine, 2009, 15(8): 930-939.

    [13].Bapat S P, Suh J M, Fang S, et al. Depletion of fat-resident T reg cells prevents age-associated insulin resistance[J]. Nature, 2015, 528(7580): 137-141.

    [14].Boney C M, Verma A, Tucker R, et al. Metabolic syndrome in childhood: association with birth weight, maternal obesity, and gestational diabetes mellitus[J]. Pediatrics, 2005, 115(3): e290-e296.

    [15].Vohr B R, McGarvey S T, Tucker R. Effects of maternal gestational diabetes on offspring adiposity at 4-7 years of age[J]. Diabetes care, 1999, 22(8): 1284-1291.