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    二甲双胍竟在抗衰老上大搞“年龄歧视”!科学家发现,二甲双胍或会加剧衰老个体的线粒体功能障碍,导致早死

    发布日期:2020-11-05    作者:beplay体育安卓beplay体育手机版APP    

    今日《自然·代谢》杂志发表了一篇来自德国科研团队的论文,研究者们发现,机体对二甲双胍的反应竟然“因年龄而异”,与在年轻线虫中起到的抗衰老作用相反,在年老的线虫中,二甲双胍会加剧衰老相关的线粒体功能障碍,导致寿命缩短[1]!相关的反应在人类细胞中也有观察到。


    气抖冷,二甲双胍也搞年龄歧视!?



    二甲双胍的抗衰老作用已经是旧闻了。二甲双胍本身是一种用于治疗糖尿病的基础药物,在一系列的动物实验中,二甲双胍表现出了显著的延寿功能[2,3]。而且二甲双胍在临床上应用广泛,大量使用二甲双胍的糖尿病人也为我们提供了数据,他们相比同龄的健康人,寿命更长[4]。


    基于这些数据,二甲双胍成为超有潜力的抗衰老选手,不光咱们读者想闲着没事磕两粒,科学家们也纷纷觉得,二甲双胍抗衰老应该可行。


    不过值得注意的是,诸多有关二甲双胍抗衰老有效的动物研究,使用的动物其实都还算“年轻力壮”,少数在老年动物中进行的研究则给出了不同的结论——要么是没有观察到二甲双胍的延寿效果[5,6],要么因为“剂量过大”而出现了生物毒性[7,8]。


    列一个真实的数据:被认为对年轻线虫延寿效果最佳剂量的50mM,对中年线虫却表现出了一定的生物毒性[7]。


    显然,在年龄面前,二甲双胍也并不公平。


    研究者们决定彻底调查一下这个问题。


    在本研究中,研究者们选定了四个年龄段的线虫,年轻的(AD1),繁殖衰退期的(AD4),中年的(AD8),老年的(AD10),理解为越来越衰老就对了。相对的,二甲双胍浓度则确定了三个值,延寿效果最佳的50mM,中间值25mM以及实验中表现出延寿效果所需的最低剂量10mM[7]。


    接下来是残酷的真相。


    AD1和AD4组,所有测试剂量的二甲双胍都能延长寿命;AD8组,50mM和25nM降低了中位年龄、但提升了最大寿命,10mM可以延寿、没有有害影响;令人惊讶的是,对AD10来说,所有测试剂量的二甲双胍都堪比毒药,大量线虫在给药24小时之内告别了人间。


    也就是说,老了再用二甲双胍,不仅无益,说不定还有害处!



    研究者们从二甲双胍的作用机制出发,分别怀疑了微生物和AMPK两条可能有关的通路,不过它们都不是关键。二甲双胍还有一个很重要的作用就是抑制线粒体电子传递链(ETC)复合物Ⅰ,这能够影响线粒体膜电位和ATP的产生[9]。而衰老的最显著特征之一,就是受损/功能失调线粒体的积累,这会增强复合物Ⅰ抑制剂对细胞存活的负面影响[10]。


    这条路,bingo!


    当研究者尝试给先天线粒体功能存在缺陷的线虫吃二甲双胍,它们果然早早地就中了“二甲双胍的毒”,利用药物抑制线粒体功能,也能够得到类似的实验结果。


    为了进一步确定这种年龄效应在人类中是否存在,研究者们对人类皮肤成纤维细胞进行了研究,多次传代的细胞能够比较好地模拟出衰老的特征[11],包括线粒体的减少。


    研究结果显示,高剂量的二甲双胍对年轻细胞和年老细胞都有一定毒性,但年老细胞表现出的生存更差,对低剂量也更不耐受。对耗氧率(OCR)的测量也发现,二甲双胍对线粒体呼吸有显著影响,年老细胞受到的抑制更强。


    研究者还发现,在年轻细胞中,二甲双胍处理后细胞外酸化速率(ECAR)明显增加,这是由于线粒体功能不全导致糖酵解增加了,而这样的变化在老年细胞中明显不见了。同样的现象在线虫中也存在。


    有氧呼吸被抑制,糖酵解也填不上空,ATP生产肯定要受影响。研究者对线虫体内的ATP水平进行了测量,发现二甲双胍对年轻线虫ATP没有负面影响,但老年线虫体内的ATP水平则下降了76%之多。


    这意味着,二甲双胍+衰老,对于生产生命的动力源ATP来说,可能是一场毁灭性打击。


    那么想要对抗二甲双胍的“年龄歧视”,就要解决ATP的问题。


    此前研究已经发现,在线粒体功能障碍或碳缺乏的情况下,TOR抑制剂雷帕霉素能够稳定ATP水平[12],也有研究显示,雷帕霉素和二甲双胍联合应用能够进一步提高延寿效果[13]。果然实验中增加雷帕霉素以后,二甲双胍的“毒性”就大大减轻了。


    当然了,这还只是比较初步的研究结果,既不能说明老年人吃二甲双胍会中毒,也不能说明雷帕霉素可以解毒,具体如何面对衰老,还是等待后续研究的成果。有想法的读者一定收好想法,让药物在它的说明书范围之内发光发热吧~

    参考资料:

    [1]https://www.nature.com/articles/s42255-020-00307-1

    [2] Onken, B. & Driscoll, M. Metformin induces a dietary restriction-like state and the oxidative stress response to extend C. elegans healthspan via AMPK, LKB1, and SKN-1. PLoS ONE 5, e8758 (2010).

    [3] Martin-Montalvo, A. et al. Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nat. Commun. 4, 2192 (2013).

    [4] Bannister, C. A. et al. Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes Obes. Metab. 16, 1165–1173 (2014).

    [5] Anisimov, V. N. et al. If started early in life, metformin treatment increases life span and postpones tumors in female SHR mice. Aging 3, 148–157 (2011).

    [6] Alfaras, I. et al. Health benefits of late-onset metformin treatment every other week in mice. NPJ Aging Mech. Dis. 3, 16 (2017).

    [7] Cabreiro, F. et al. Metformin retards aging in C. elegans by altering microbial folate and methionine metabolism. Cell 153, 228–239 (2013).

    [8] Thangthaeng, N. et al. Metformin impairs spatial memory and visual acuity in old male mice. Aging Dis. 8, 17–30 (2017).

    [9] Cameron, A. R. et al. Metformin selectively targets redox control of complex I energy transduction. Redox Biol. 14, 187–197 (2018).

    [10] Sun, N., Youle, R. J. & Finkel, T. The mitochondrial basis of aging. Mol. Cell 61, 654–666 (2016).

    [11] Tigges, J. et al. The hallmarks of fibroblast ageing. Mech. Ageing Dev. 138, 26–44 (2014).

    [12] Zheng, X. et al. Alleviation of neuronal energy deficiency by mTOR inhibition as a treatment for mitochondria-related neurodegeneration. eLife https://doi.org/10.7554/eLife.13378 (2016).

    [13] Strong, R. et al. Longer lifespan in male mice treated with a weakly estrogenic agonist, an antioxidant, an alpha-glucosidase inhibitor or a Nrf2-inducer. Aging Cell 15, 872–884 (2016).